In der zweiten Hälfte des 14. Jahrhunderts gründete Jacopo Arcucci, Graf von Minervino und Herr von Altamura, Staatssekretär und Schatzmeister der Königin Johanna I. von Anjou, den Komplex, wie das Fresko des Kirchenportals aus dem Jahr 1371 bezeugt. Im Jahre 1373 schickte die Herrscherin, die bereits die Kartäuser von San Martino beschützte, die Väter in die Kartause. Aufgrund von Piratenüberfällen wurde das Gebäude schwer beschädigt und ab 1563 renoviert. Die Architektur weist eine außergewöhnliche Schichtung von Interventionen auf, bleibt jedoch durch den unverwechselbaren Stil des Mittelmeerraums gekennzeichnet. Das Gebäude besteht aus verputzten Tuffsteinen, die manchmal verputzt sind; der primitive Kreuzgang aus dem 14. Jahrhundert, genannt Piccolo, mit Säulen und Übertragungskapitellen, wurde im 16. und 18. Jahrhundert teilweise umgebaut und erweitert. Im 16. Jahrhundert wurde dann der monumentale Kreuzgang, der sogenannte Große Kreuzgang, mit Kalksteinsäulen hinzugefügt. Rund um den großen Kreuzgang öffnen sich die Zellen der Mönche und das sogenannte Viertel des Priors, das oft als Ausstellungsort für temporäre Ausstellungen genutzt wird und auf den Garten des Priors blickt, der reich an Heilpflanzen und Gewürzen ist, die gemäß den traditionellen Texten über die Gewürze von Kartäusern gepflanzt wurden. Die Kirche ist aus dem 14. Jahrhundert mit Fresken aus dem späten 17. und frühen 18. Jahrhundert und Gemälden des Malers Nicola Melinconico (Neapel 1663-1721), die Heilige und Persönlichkeiten des Alten Testaments darstellen. Die neueste Architektur ist die sogenannte Canonica, die im 18. Jahrhundert von den Laterankanonikern auf zwei Ebenen renoviert wurde, wobei der Turm mit Stuckarbeiten aus dem 18. Jahrhundert geschmückt ist. 1808 wurde die Kartause beschlagnahmt und später als Kaserne, Hospiz für Invaliden und Sitz der V. Disziplinargesellschaft genutzt. Hier wurden Anarchisten und Militärs wegen Fehlverhaltens eingesetzt. Ab dem späten neunzehnten Jahrhundert wurde die Kartause restauriert und 1927 wurden einige Strukturen aus dem vierzehnten Jahrhundert ans Licht gebracht; in den dreißiger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts beherbergte sie das Gymnasium und die Bibliothek, die den regulären Laterankanonikern anvertraut waren, die das Denkmal nach dem Zweiten Weltkrieg verließen. Im Refektorium wurde das Museum Diefenbach eingerichtet, das Werke des 1913 auf der Insel verstorbenen deutschen Malers Karl Wilhelm Diefenbach enthält, ein Geschenk seiner Erben. In jüngerer Zeit war die Kartause von San Giacomo Gegenstand weiterer Restaurierungsarbeiten und beherbergt temporäre Ausstellungen, Tagungen, Konzerte, Aufführungen und kulturelle Veranstaltungen.
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