Origem do século XIII, matriz gótica, fachada inacabada: é a Basílica de São Francisco de Arezzo, que contém uma das mais importantes narrativas artísticas da pintura renascentista, a Capela Bacci, com o ciclo de frescos da "Lenda da Verdadeira Cruz" criado por Piero della Francesca entre 1453 e 1466 e que ainda hoje não deixa de surpreender pela sua modernidade na definição de perspetivas e volumes. Distribuído em três níveis, o ciclo ilustra vários episódios da história da cruz em que Jesus foi martirizado, desde a plantação da árvore que forneceria a madeira até às batalhas que os imperadores Constantino e Heráclio travaram para salvar as relíquias da própria cruz.
O ciclo da Verdadeira Cruz não é a única obra-prima da Basílica de São Francisco, que acima do altar-mor alberga o grande e emocionante Crucifixo do século XIII atribuído ao Mestre de São Francisco, aluno de Cimabue. Três outras capelas da basílica contêm obras valiosas: a Capela Carbonati é decorada com Histórias de São Bernardino feitas por Lorentino d'Andrea, inspiradas por Piero della Francesca, a Capela Guasconi é pintada com frescos por Spinello Aretino, enquanto a Capela Tarlati é decorada com uma Anunciação em painel por Neri di Bicci e o fresco da Anunciação atribuído a Luca Signorelli ou Bartolomeo della Gatta.