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Origine du XIIIe siècle, matrice gothique, façade inachevée : c'est la basilique Saint-François d'Arezzo, qui renferme l'une des plus importantes narrations artistiques de la peinture de la Renaissance, la chapelle Bacci, avec le cycle de fresques de la « Légende de la Vraie Croix » réalisé par Piero della Francesca entre 1453 et 1466 et qui ne cesse encore aujourd'hui d'étonner par la modernité dans la définition des perspectives et des volumes. Réparti sur trois niveaux, le cycle illustre divers épisodes de l'histoire de la croix sur laquelle Jésus a été martyrisé, à commencer par la plantation de l'arbre qui fournira le bois, pour finir par les batailles que les empereurs Constantin et Héraclius ont menées pour sauver les reliques de la croix elle-même.
Le cycle de la Vraie Croix n'est pas le seul chef-d'œuvre de la basilique Saint-François qui abrite, au-dessus du maître-autel, le grand et émouvant crucifix du XIIIe siècle attribué au Maître de Saint-François, élève de Cimabue. Trois autres chapelles de la basilique renferment des œuvres de valeur : la chapelle Carbonati est décorée avec des Histoires de Saint Bernardin réalisées par Lorentino d'Andrea, s'inspirant de Piero della Francesca , la chapelle Guasconi est décorée de fresques de Spinello Aretino , tandis que la chapelle Tarlati est décorée d'une Annonciation sur panneau de Neri di Bicci et de la fresque de l'Annonciation attribuée à Luca Signorelli ou à Bartolomeo della Gatta.
