Malgré la route qui passe par le col à 2 473 mètres, le col du Grand-Saint-Bernard est entouré de sommets escarpés : la Chenalette, le Mont Mort et le Pain de Sucre. Ainsi, le léger creux de la colline devient presque un entonnoir battu par les vents incessants, qui en hiver font accumuler de la neige parfois jusqu'à une vingtaine de mètres, tandis que le lac alpin qui se trouve près de la frontière gèle du début de l'automne à la fin du printemps. Pourtant, depuis l'Antiquité, la colline a été l'une des voies de passage les plus fréquentées des Alpes centrales, reliant le territoire qui fait aujourd'hui partie de la Vallée d'Aoste aux zones situées au nord des Alpes. À l'époque de l'Empire romain, un temple dédié à Jupiter Pennino a été construit sur la colline, encore visible aujourd'hui avec d'autres bâtiments de la même époque sur un site archéologique connu sous le nom de Plan de Jupiter, où un tronçon de l'ancienne chaussée creusée dans la roche est également visible. Vers l'an mille, la route était encore fréquentée, à tel point qu'il est attesté, en 990, du passage de l'évêque Sigéric qui, de Canterbury, se rendait à Rome et laissa dans son journal la documentation du parcours de l'actuelle Via Francigena. C'est précisément pour cette raison qu'un hospice a été ouvert ici en 1045 grâce à Saint Bernard de Menton, aujourd'hui sur le territoire suisse, géré par une congrégation de chanoines réguliers pour aider et donner un toit aux nombreux pèlerins et voyageurs de passage. Les voyageurs qui venaient en hiver étaient aidés par de grands molosses, les célèbres chiens Saint-Bernard, qui sont devenus un peu le symbole de ce lieu de transit où en été arrivent des foules de touristes.