Autrefois, la petite chapelle de S. Severo faisait partie de l'église voisine, appartenant au couvent des Camaldules : le complexe conventuel présidait le quartier de Porta Sole, au sommet de Pérouse, témoignant ainsi du prestige de la congrégation camaldule. Au XVIIIe siècle, l'église fut reconstruite en supprimant les éléments des XVe et XVIe siècles, à la seule grande exception de cette chapelle, qui conserva son aspect d'origine et, surtout, la grande fresque de la Sainte Trinité et des saints réalisée par Raphaël et Pérugin. Cependant, la chapelle est devenue un corps à part entière et a été dotée d'une entrée séparée, afin de permettre l'accès aux fidèles et aux visiteurs sans perturber les fonctions religieuses. La valeur inestimable de cette fresque était déjà claire pour tout le monde.
On doit à Raphaël la partie supérieure du tableau, réalisée en 1505, qui représente la Sainte Trinité entre les anges et les chérubins , à Pérugin, les saints qui dominent la partie inférieure, tous camaldule ou bénédictins. Le Pérugin ne fut appelé à intégrer l'œuvre qu'après la mort de Raphaël, survenue en 1520 : jusqu'alors, les commanditaires avaient espéré que le grand artiste, qui s'était installé à Rome, pourrait tôt ou tard retourner à Pérouse pour terminer personnellement la fresque. Après sa mort, ils décidèrent de se tourner vers le désormais vieux Pérugin, peintre qui était considéré comme le maître de Raphaël et l'avait profondément influencé dans ses jeunes années. Au centre de la fresque, dans une niche, se trouve une Vierge à l'Enfant en terre cuite polychrome attribuée à Leonardo Del Tasso.