A Casa Santi foi a casa de Giovanni Santi, poeta e sobretudo bom pintor que gravitou em torno da corte do duque Frederico de Montefeltro: o Palácio Ducal de Urbino fica a apenas 5 minutos a pé. Santi comprou-a em 1460. Certamente não podia imaginar que se tornaria um museu, além disso dedicado ao seu filho Rafael, que depois de herdar dele a paixão pela arte, ainda muito jovem, o superou em talento e fama. Segundo a tradição, Rafael Santi, mais conhecido como Sanzio, terá nascido na parte musealizada da casa a 28 de março de 1483: o quarto onde terá visto a luz do dia é reconhecível pelo fresco da Virgem com o Menino, que a maioria dos críticos considera uma das suas primeiras obras. Sem dúvida, aqui, ao lado do pai, Rafael teve pouco tempo para aprender os rudimentos da pintura e absorver o seu interesse pela cultura humanística. De facto, Giovanni morreu cedo, em 1494, alguns anos depois, Rafael, um talento precoce, voou e deixou Urbino, enquanto a sua casa de família acabava no centro da mais clássica das disputas entre os herdeiros.
A casa natal de Rafael foi recuperada e restaurada no século XVII pelo arquiteto de Urbino Muzio Oddi, bem ciente do papel central que Rafael desempenhou na história da arte, em 1873 tornou-se a sede da Academia Rafael, uma associação que a adquiriu graças a uma assinatura e contribuição de John Morris Moore, um nobre londrino. O amor pela arte, e por este pintor em particular, já unia as almas mais sensíveis e atravessava fronteiras. Não é por acaso que uma parte da exposição hoje montada na casa onde nasceu é dedicada ao "mito" de Rafael e à história da sua popularidade, onde também se podem admirar objetos relacionados com a vida de Rafael, uma coleção de cópias das suas pinturas e obras dedicadas a ele por artistas de várias épocas, além de retratos de outros ilustres cidadãos de Urbino.