Casa Santi était la maison de Giovanni Santi, poète et surtout bon peintre qui gravite autour de la cour du duc Frédéric III de Montefeltro: le Palais Ducal d'Urbino est à seulement 5 minutes à pied. Santi l'avait achetée en 1460. Il ne pouvait certainement pas imaginer qu'elle deviendrait un musée, dédié à son fils Raphaël, qui, après avoir hérité de lui la passion pour l'art, le dépassa très jeune en talent et en renommée. Selon la tradition, Raffaello Santi (ou Sanzio), plus communément appelé Raphaël, serait né dans la partie muséale de la maison le 28 mars 1483 : la pièce où il aurait vu le jour est reconnaissable à la fresque de la Vierge à l'Enfant, que la plupart des critiques considèrent comme l'une de ses toutes premières œuvres. Sans aucun doute, ici, aux côtés de son père, Raphaël eut à peine le temps d'apprendre les rudiments de la peinture et d'en absorber l'intérêt pour la culture humaniste. Giovanni mourut en effet tôt, en 1494 , quelques années plus tard, Raphaël, un talent précoce, prit son envol et quitta Urbino, tandis que sa maison familiale se retrouvait au centre des disputes les plus classiques entre les héritiers.
La maison natale de Raphaël a été récupérée et restaurée au XVIIe siècle par l'architecte Muzio Oddi, bien conscient du rôle central que Raphaël avait joué dans l'histoire de l'art , en 1873, elle est devenue le siège de l'Académie Raphaël, une association qui en est entrée en possession grâce à une souscription et à la contribution de John Morris Moore, un noble londonien. L'amour de l'art, et de ce peintre en particulier, unissait déjà les âmes les plus sensibles et traversait les frontières. Ce n'est pas un hasard si une partie de l'exposition aujourd'hui installée dans la maison natale est consacrée au « mythe » de Raphaël et à l'histoire de sa popularité, où l'on peut également admirer des objets liés à la vie de Raphaël, une collection de copies de ses peintures et d'œuvres qui lui sont dédiées par des artistes de différentes époques, ainsi que des portraits d'autres citoyens illustres d'Urbino.