À quelques pas de la Piazza Grande, l'ancienne forteresse des Médicis surplombe le village et offre une vue incomparable sur la Valdichiana et le Val d'Orcia. Les premières informations sur un château à Montepulciano remontent au VIe-VIIe siècle après J.-C. en pleine époque lombarde. Le château a évidemment été construit au point culminant de la montagne, d'où l'on pouvait contrôler à la fois le Trasimène, à l'est, et le Val d'Orcia, à l'ouest. Reconstruite en 1200 par les Siennois, elle fut ensuite démolie à plusieurs reprises, puis, en 1500, restaurée sur un projet du célèbre architecte de l'époque, le Florentin Antonio da Sangallo l'Ancien et rebaptisée forteresse des Médicis. Rénovée en 1885 par l'ingénieur siennois Augusto Corbi, c'est aujourd'hui un centre culturel qui accueille des expositions, des événements et des conférences.