L'église de S. Francesco di Città di Castello a été consacrée en 1291 pour les frères franciscains, qui l'ont construite dans des formes simples et avec des matériaux pauvres tels que la brique, mais dans les premières décennies du XVIIIe siècle, ses intérieurs à nef unique ont été révolutionnés dans le style baroque tardif. Le seul témoignage important de la première « version » ayant survécu au remaniement est le maître-autel. En réalité, dès la fin du XVe siècle, elle s'était imposée comme l'une des églises les plus illustres de la ville, un trésor de chefs-d'œuvre donnés par les familles puissantes de la région : parmi elles, les Vitelli, qui, vers le milieu du XVIe siècle, confièrent la construction de leur chapelle à Giorgio Vasari, le grand architecte et peintre d'Arezzo. C'est également à lui que l'on doit le retable du Couronnement de la Vierge. Sur le mur de la nef à gauche de la chapelle, vous pourrez admirer une terre cuite émaillée de l'école de Luca della Robbia représentant saint François recevant les stigmates. Des œuvres encore plus précieuses, dont on peut aujourd'hui voir des copies, ont été pillées à l'époque des conquêtes napoléoniennes ou vendues avec la sécularisation des biens ecclésiastiques. On y trouvait en effet l'Adoration des bergers de Luca Signorelli (1496) aujourd'hui exposée à la National Gallery de Londres et le Mariage de la Vierge de Raphaël (1504), volé en 1798 par le général napoléonien Giuseppe Lechi, puis retrouvé dans les collections de la Pinacothèque de Brera à Milan.