A igreja de São Francisco de Città di Castello foi consagrada em 1291 para os frades franciscanos, que a construíram de forma simples e com materiais pobres, como o tijolo, mas nas primeiras décadas do século XVIII o seu interior de nave única foi revolucionado no estilo barroco tardio. O único testemunho importante da primeira "versão" que sobreviveu à remodelação é o altar-mor. Na verdade, já no final do século XV, esta igreja tinha-se afirmado como uma das igrejas mais ilustres da cidade, um tesouro de obras-primas doadas pelas famílias poderosas da região: entre todas, destacavam-se os Vitelli, que, em meados do século XVI, confiaram a construção da sua capela a ninguém menos que Giorgio Vasari, o grande arquiteto e pintor de Arezzo. A ele se deve também o retábulo da Coroação da Virgem. Na parede da nave à esquerda da capela, pode admirar uma terracota vidrada da escola de Luca della Robbia, representando São Francisco a receber os estigmas. Obras ainda mais preciosas, das quais se podem ver cópias hoje, foram saqueadas na época das conquistas napoleónicas ou vendidas com a secularização dos bens eclesiásticos. De facto, aqui se encontravam a Adoração dos Pastores de Luca Signorelli (1496), agora exposta na National Gallery de Londres, e o Casamento da Virgem de Rafael Sanzio (1504), roubado em 1798 pelo general napoleónico Giuseppe Lechi e que depois acabou nas coleções da Pinacoteca de Brera, em Milão.