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É a igreja para a qual Rafael pintou a Madona Sistina, uma obra considerada crucial na pintura renascentista que ainda pode ser observada aqui – mas numa cópia do século XVIII – no altar-mor: a Madona original foi vendida pelos monges beneditinos a um soberano polaco e encontra-se agora em Dresden.
O aspeto atual do complexo resulta de intervenções dos séculos XV e XVI de influência renascentista, uma reconstrução de um mosteiro que tinha sido fundado pela Imperatriz Angilberga no século IX. Um notável pátio com arcadas, quase um claustro, precede a fachada e o seu enorme portal do início do século XVII. Mas as surpresas ainda não terminaram, porque se entra num primeiro transepto que tem à direita e à esquerda dois invulgares templos em cruz grega e, no final das naves, descobre-se, entre frescos e decorações, um segundo transepto sob um zimbório com arcadas, um coro de madeira do século XVI magnificamente esculpido e incrustado com arquitetura e natureza morta e, claro, a localização original da Madona Sistina. No segundo transepto encontra-se o mausoléu de Margarida de Áustria, duquesa de Placência, que pode ser descrita como a "mãe" do Palácio Farnese. Há também uma cripta, provavelmente medieval, onde se desce por uma escada em espiral.
