Na segunda metade do século XIV, Jacopo Arcucci, Conde de Minervino e Senhor de Altamura, Secretário de Estado e Tesoureiro da Rainha Giovanna I de Anjou, fundou o complexo, como atesta o fresco do portal da igreja, datado de cerca de 1371. Em 1373, a Soberana, já protetora dos Cartuxos de São Martinho, enviou os Padres para a Cartuxa. Devido às incursões piratas, o edifício foi gravemente danificado e, a partir de 1563, foi objeto de obras de renovação.
A arquitetura apresenta uma extraordinária estratificação de intervenções, mas continua a ser caracterizada pelo estilo inconfundível da área mediterrânica. O edifício é composto por blocos de tufo rebocados, por vezes extradossados, o claustro primitivo do século XIV, chamado Pequeno, com colunas e capitéis de suporte, foi parcialmente transformado e ampliado nos séculos XVI e XVIII. No século XVI, foi acrescentado o claustro monumental, conhecido como Grande Claustro, com pilares de calcário. Em redor do Grande Claustro, abrem-se as celas dos monges e o chamado Quarto do Prior, muitas vezes usado como local para exposições temporárias, com vista para o Jardim do Prior, rico em plantas medicinais e especiarias, plantadas de acordo com os textos tradicionais sobre as especiarias de Certosa.
A Igreja é do século XIV, com frescos datados entre o final do século XVII e o início do século XVIII e pinturas do pintor Nicola Malinconico (Nápoles 1663-1721), representando santos e personagens do Antigo Testamento. A arquitetura mais recente é a chamada Canonica, renovada pelos Cónegos do Latrão no século XVIII, em dois níveis, com a torre decorada com estuque do século XVIII. Em 1808, a Certosa sofreu o confisco dos seus bens e, mais tarde, foi usada como quartel, hospício para inválidos e sede da V Companhia de Disciplina. Aqui eram destinados anarquistas e militares de má conduta.
A partir do final do século XIX, a Certosa foi objeto de intervenções de restauro e, em 1927, algumas estruturas do século XIV foram trazidas à luz, na década de 1930, acolheu o ginásio e a biblioteca confiada aos Cónegos Regulares de Latrão, que abandonaram o monumento após a Segunda Guerra Mundial. O Museu Diefenbach foi instalado no Refeitório, contendo obras do pintor alemão Karl Wilhelm Diefenbach, que morreu na ilha em 1913, um presente dos seus herdeiros. Em tempos mais recentes, a Cartuxa de São Tiago foi objeto de novas intervenções de restauro e recebe exposições temporárias, conferências, concertos, espetáculos e eventos culturais.