Dans la seconde moitié du XIVe siècle, Jacopo Arcucci, comte de Minervino et seigneur d'Altamura, secrétaire d'État et trésorier de la reine Jeanne Ire d'Anjou, fonda le complexe, comme en témoigne la fresque du portail de l'église, datant d'environ 1371. En 1373, la souveraine, déjà protectrice des Chartreux de San Martino, envoya les pères à la Chartreuse. En raison des incursions de pirates, le bâtiment a été gravement endommagé et a fait l'objet de rénovations à partir de 1563.
L'architecture présente une extraordinaire stratification d'interventions, mais reste caractérisée par le style inimitable de la région méditerranéenne. L'édifice se compose de blocs de tuf plâtrés, parfois extradossés , le cloître primitif du XIVe siècle, appelé Petit, avec des colonnes et des chapiteaux de report, a été partiellement transformé et agrandi aux XVIe et XVIIIe siècles. Au XVIe siècle, le cloître monumental, appelé le Grand Cloître, avec des piliers en pierre calcaire, a été ajouté. Autour du grand cloître, s'ouvrent les cellules des moines et le Quarto del Priore, souvent utilisé comme lieu d'expositions temporaires, qui donne sur le jardin du Prieur, riche en plantes médicinales et en épices, plantées conformément aux textes traditionnels sur les épices de la Chartreuse.
L'église est du XIVe siècle, avec des fresques datant de la fin du XVIIe siècle et du début du XVIIIe siècle et des peintures du peintre Nicola Malinconico (Naples 1663-1721), représentant des saints et des personnages de l'Ancien Testament. L'architecture la plus récente est constituée par la Canonica, rénovée par les chanoines du Latran au XVIIIe siècle, sur deux niveaux, avec la tour ornée de stucs du XVIIIe siècle. En 1808, la Chartreuse subit la confiscation de ses biens et fut ensuite utilisée comme caserne, hospice pour invalides et siège de la V Compagnie de discipline. C'est ici que les anarchistes et les militaires de mauvaise conduite étaient envoyés.
À partir de la fin du XIXe siècle, la Chartreuse a fait l'objet d'interventions de restauration et, en 1927, certaines structures du XIVe siècle ont été mises au jour , dans les années trente du XXe siècle, elle a accueilli le gymnase et la bibliothèque confiée aux chanoines réguliers du Latran, qui ont quitté le monument après la Seconde Guerre mondiale. Le musée Diefenbach a été installé dans le réfectoire. Il contient des œuvres du peintre allemand Karl Wilhelm Diefenbach, décédé sur l'île en 1913, offertes par ses héritiers. Plus récemment, la chartreuse de San Giacomo a fait l'objet de nouvelles interventions de restauration et accueille des expositions temporaires, des conférences, des concerts, des représentations et des événements culturels.