Santa Maria Novella est considérée comme l'un des bâtiments symboles du rationalisme italien. Inaugurée en 1935, la gare a en fait été accueillie par des avis contradictoires et des polémiques vives. En effet, le « Groupe toscan » des six architectes, dirigé par Giovanni Michelucci, qui a élaboré le projet, a proposé un véritable tournant conceptuel. Contrairement à de nombreux autres bâtiments construits à la même époque, les architectes n'ont pas choisi d'adopter un style monumental, mais un bloc unique et compact, qui accentuait les lignes horizontales, « pour laisser l'abside de l'église Santa Maria Novella prévaloir incontestablement dans son expression monumentale », comme l'ont précisé les concepteurs eux-mêmes. Pour les matériaux, la même pierre forte aux tons chauds de la basilique voisine a été choisie, pour mélanger encore plus le bâtiment aux palais de la Renaissance qui l'entouraient. Extérieur compact et monochrome, intérieur riche et décoré : inscriptions en relief en bronze, mobilier design, photographies en noir et blanc avec des vues de la ville, peintures à la détrempe. Les couleurs des marbres utilisés pour les intérieurs et les sols sont également variées : vert des Alpes et jaune de Sienne dans la billetterie, blanc des Apuanes et rouge de l'Amiata dans la galerie principale. Le travertin de Rapolano des portails d'entrée clôt la série des minéraux toscans. La fresque de Giampalo Talani, inaugurée en 2012 à la sortie ouest de la gare, s'appelle « Départs » : une composition où 19 hommes, avec des valises et des bagages à leurs pieds, sont pris par une rafale de vent. Le bâtiment ferroviaire comprend également le bâtiment carré qui abrite aujourd'hui le siège de l'Ordre des architectes de la province. Il s'agit de la Palazzina Reale de Santa Maria Novella, contemporaine du bâtiment principal, qui servait de résidence temporaire au roi et à sa cour.