Erguida sobre o "Sacrum Verticem" da cidade no ano de 872, a Catedral é o edifício religioso mais importante de Amelia. Destruída em 1629 por um grande incêndio, foi reconstruída em formas barrocas, enquanto a fachada de terracota rosa foi concluída no século XIX.

Grandioso e solene, o interior alberga importantes obras de arte: pinturas de F. Zuccari, G. F. Perini, Niccolò Pomarancio, um painel de cumeeira da escola de Siena atribuído durante muito tempo a Duccio da Buoninsegna, mais tarde a um pintor local, um painel representando a Nossa Senhora com o Menino atribuído a Antoniazzo Romano.

A catedral alberga também esculturas de Agostino di Duccio, Ippolito Scalza e Dosio. Destaca-se também a pia batismal de estilo renascentista, com uma pequena estátua de mármore de São João Batista, talvez atribuível à escola de Donatello. Deve recordar-se que os corpos dos santos protetores de Amelia, Santa Fermina e Sant'Olimpiade, estão guardados sob o altar.

A capela do Santíssimo Sacramento, construída no século XVI em forma octogonal, conserva um interessante painel atribuído a Taddeo Zuccari e os monumentos de mármore dos bispos Bartolomeo e Baldo Farrattini, este último uma esplêndida obra de arte do artista de Orvieto, Ippolito Scalsa.

Na parede à esquerda do altar está exposta a cópia da "Cruz da Evangelização" que, em 1514, foi abençoada e erguida por Mons. Alessandro Geraldini, o primeiro Bispo que chegou à Ilha "La Española", atualmente correspondente à República Dominicana e ao Haiti, que João Paulo II entregou à Diocese de Amelia em 1986.

De notável importância histórica e artística são os dois órgãos preservados na catedral: o grande órgão construído em 1904 pela empresa Rieger de Jaegerndorf, na Silésia austríaca, dentro da caixa do século XVIII colocada em cornu epistulae no presbitério e um raro órgão de ala de 1600 recentemente restaurado.

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