Érigée sur le « Sacrum Verticem » de la ville en 872, la cathédrale est l'édifice religieux le plus important d'Amelia. Détruite en 1629 par un vaste incendie, elle fut reconstruite dans le style baroque tandis que la façade en terre cuite rose fut achevée au XIXe siècle.

Grandiose et solennel, l'intérieur abrite d'importantes œuvres d'art : des toiles de F. Zuccari, G. F. Perini, Niccolò Pomarancio, un panneau à cuspide de l'école siennoise attribué pendant longtemps à Duccio da Buoninsegna, puis à un peintre local, un panneau représentant la Vierge à l'Enfant attribué à Antoniazzo Romano.

Dans la cathédrale, il y a aussi des sculptures d'Agostino di Duccio, Ippolito Scalza et du Dosio. Il convient également de noter la fontaine baptismale de style Renaissance, avec une petite statue en marbre de Saint-Jean-Baptiste, qui pourrait être attribuée à l'école de Donatello. Il convient de rappeler que les corps des saints patrons d'Amelia, Santa Fermina et Sant'Olimpiade, sont conservés sous l'autel.

La chapelle du Saint-Sacrement, construite au XVIe siècle sous une forme octogonale, conserve un panneau intéressant attribué à Taddeo Zuccari et les monuments en marbre des évêques Bartolomeo et Baldo Farrattini, ce dernier étant une splendide œuvre d'art de l'artiste d'Orvieto Ippolito Scalsa.

Sur le mur à gauche de l'autel est exposée la copie de la « Croix de l'Évangélisation » qui, en 1514, fut bénie et élevée par Mgr Alessandro Geraldini, premier évêque arrivé sur l'île « La Española » correspondant actuellement à la République dominicaine et à Haïti, que Jean-Paul II a remise en 1986 au diocèse d'Amelia.

Les deux orgues conservés dans la cathédrale sont d'une grande importance historique et artistique : le grand orgue construit en 1904 par la société Rieger de Jaegerndorf en Silésie autrichienne à l'intérieur du caisson du XVIIIe siècle placé en cornu epistulae dans le presbytère, et un rare orgue à aile du XVIIe siècle récemment restauré.

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