Olhando para a igreja de São Doménico de Città di Castello, não se diria que foi consagrada em pleno século XV. Os frades dominicanos, no entanto, começaram a trabalhar no século XIV e queriam construí-la no estilo gótico que caracterizava as grandes igrejas da sua ordem. Os exteriores parecem maciços e quase ásperos, uma sensação acentuada pelo facto de a fachada não ter sido concluída. Os interiores são amplos e luminosos, graças à estrutura de nave única e à cor clara que domina as paredes, despojadas no século passado de todos os altares e outros elementos que tinham sido acrescentados a partir dos séculos XVI-XVII. Sob sucessivas camadas de gesso e cal foram trazidos à luz frescos antigos, muitas vezes reduzidos a fragmentos e, por isso, talvez ainda mais fascinantes. Na parede direita, por exemplo, a expressiva Crucificação de Antonio Alberti da Ferrara revela uma delicada Anunciação pertencente a uma fase decorativa anterior. Por falar em Crucificações: o altar no final da nave direita foi outrora decorado pela Crucificação Gavari ou Crucificação Mond (1503), que Rafael Sanzio pintou para Domenico di Tommaso Gavari. Uma obra fundamental, hoje está exposta na National Gallery de Londres. Do outro lado da nave, o altar especular não podia certamente ser menos, ostentando o Martírio de São Sebastião (1498) pintado por Luca Signorelli para a família Brozzi, mais tarde transferido para a Pinacoteca Municipal do Palazzo Vitelli alla Cannoniera. As duas obras-primas foram substituídas por cópias. Também merece atenção o claustro adjacente à igreja, que remonta a 1660-67, com duas ordens de arcadas sobrepostas e frescos, nas lunetas, com episódios da vida da beata Margarida (1287-1320), uma dominicana cega cujos restos mortais estão preservados no altar-mor da igreja.