O complexo de São Francisco está localizado na antiga igreja de São Francisco (1336-40) e nos espaços do convento. Transformado em museu, inclui a Pinacoteca, uma secção arqueológica, as antigas caves dos frades e espaços para exposições temporárias. A Pinacoteca alberga obras significativas, como o retábulo de Antoniazzo Romano, uma elegante pintura sobre fundo dourado do final do século XV. Outra peça notável é a Nossa Senhora do Socorro (1504) de Francesco Melanzio, que retrata a Virgem no ato de expulsar um demónio. A igreja conserva o ciclo de frescos das histórias de São Francisco (1452) de Benozzo Gozzoli, uma obra-prima do Renascimento. A abside é inteiramente coberta por esta obra, que segue um caminho narrativo, em três faixas sobrepostas, culminando na glorificação do santo. Gozzoli, influenciado por Giotto, enriquece as cenas com detalhes vívidos e cores brilhantes. Entre os frescos, há também a Bênção de São Francisco à cidade de Montefalco. A capela de São Jerónimo apresenta outros frescos de Gozzoli, enquanto os da capela de São Bernardino são de Jacopo Vincioli. O complexo museológico inclui também uma secção arqueológica com uma estátua romana de Hércules e as antigas adegas, com materiais históricos relacionados com a vinificação.