Le complexe Saint-François est situé dans l'ancienne église Saint-François (1336-40) et dans les espaces du couvent. Transformé en musée, il comprend la pinacothèque, une section archéologique, les anciennes caves des frères et des espaces pour des expositions temporaires. La pinacothèque abrite des œuvres importantes telles que le retable d'Antoniazzo Romano, une élégante peinture sur fond d'or de la fin du XVe siècle. Un autre élément remarquable est la Madonna del Soccorso (1504) de Francesco Melanzio, qui représente la Vierge chassant un démon. L'église conserve le cycle de fresques des histoires de saint François (1452) de Benozzo Gozzoli, chef-d'œuvre de la Renaissance. L'abside est entièrement recouverte par cette œuvre, qui suit un parcours narratif, en trois bandes superposées, culminant avec la glorification du saint. Gozzoli, influencé par Giotto, enrichit les scènes de détails vifs et de couleurs vives. Parmi les fresques, il y a aussi la Bénédiction de Saint-François à la ville de Montefalco. La chapelle S. Girolamo présente d'autres fresques de Gozzoli, tandis que celles de la chapelle S. Bernardino sont de Jacopo Vincioli. Le complexe muséal comprend également une section archéologique avec une statue romaine d'Hercule et les anciennes caves, avec des matériaux historiques liés à la vinification.