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Le musée municipal de Sansepolcro est situé à l'intérieur du palais de la Résidence (XIII-XIVe siècle). L'aménagement a commencé au XVIIIe siècle avec une collection d'œuvres de personnalités illustres, considérablement augmentée à la suite de la confiscation d'œuvres d'art dans les églises des corporations religieuses supprimées en 1866. Au début du XXe siècle, il a été décidé de mettre en valeur la centralité de l'œuvre de Piero della Francesca.
En effet, les salles exposent de nombreuses œuvres de l'artiste de Biturgen : la plus importante est la grande fresque de la Résurrection, une image puissante du Christ victorieux de la mort. Elle évoque l'espoir de la renaissance chrétienne, mais aussi celui de Sansepolcro. En arrière-plan, l'artiste a représenté l'aube, symbole du début d'une nouvelle vie. Une autre contribution de l'illustre peintre est le polyptyque de la Madonna della Misericordia (vers 1445-1467), dépourvu du cadre d'origine et composé de 23 panneaux. Au centre se trouve la figure de la Vierge qui accueille les fidèles en prière sous son manteau.
Piero della Francesca a également réalisé la fresque représentant San Giuliano, retrouvée en 1954 dans l'ancienne église de S. Agostino, appelée plus tard S. Chiara, et celle représentant San Ludovico, provenant du palais Pretorio.
