O bairro de Santa Cruz é a única zona da cidade que reflete um verdadeiro e caraterístico corte transversal de Veneza, é a zona menos turística e a única onde podem circular automóveis, sendo o único ponto de Veneza ligado ao continente. Deve o seu nome à Igreja de Santa Cruz, demolida na primeira metade do século XIX. Em frente à estação de comboios, a primeira coisa que se vê é a igreja de São Simeão Pequeno, mais conhecida pela sua localização proeminente. O bairro tem muitas coisas para oferecer, mas os marcos e igrejas mais importantes encontram-se na parte oriental.

Uma das mais antigas é San Zan Degolà, um raro exemplo de arquitetura veneziano-bizantina, com os frescos mais antigos da cidade no seu interior. Outra igreja digna de nota pelo seu belo teto com quilha de navio invertida é a de São Tiago de Orio, uma obra-prima do gótico veneziano que preserva algumas obras-primas da pintura renascentista veneziana.

Para aqueles que preferem explorar os lugares dos venezianos, recomendamos Campo dei Tolentini e os Jardins Papadopoli, um dos melhores lugares para relaxar e admirar a vista. Entre os museus a não perder está o Palácio Mocenigo, com a sua coleção de tecidos e roupas antigas, Ca' Pesaro sede permanente da Galeria Internacional de Arte Moderna, ou o Museu de História Natural, instalado num dospalácios mais impressionantes com vista para o Grande Canal, o Fondaco dei Turchi.