Le sestiere de Santa Croce est la seule zone de la ville qui reflète une partie de la Venise authentique et caractéristique. C'est la zone la moins touristique et la seule où les voitures peuvent circuler, car c'est le seul point de Venise relié au continent. Son nom vient de l'église Santa Croce, démolie dans la première moitié du XIXe siècle. En face de la gare, la première chose que l'on voit est l'église San Simeone Piccolo, surtout connue pour sa position de premier plan. Le quartier a beaucoup de choses à offrir, mais les points de référence et les églises les plus importantes se trouvent dans la partie orientale.

L'une des plus anciennes est San Zan Degolà, un exemple rare d'architecture vénitienne-byzantine, avec à l'intérieur les fresques les plus anciennes de toute la ville. Une autre église remarquable pour son beau plafond en forme de coque de navire renversée est San Giacomo dall'Orio, chef-d'œuvre du gothique vénitien qui conserve quelques chefs-d'œuvre de la peinture de la Renaissance vénitienne.

Pour ceux qui préfèrent explorer les lieux de rencontre des Vénitiens, nous vous recommandons le Campo dei Tolentini et les jardins de Papadopoli, l'un des meilleurs endroits pour se détendre et admirer la vue. Parmi les musées à ne pas manquer, citons le palais Mocenigo, avec sa collection de tissus et de vêtements anciens, Ca' Pesaro, siège permanent de la Galerie internationale d'art moderne, ou encore le Musée d'histoire naturelle, installé dans l'un des palais les plus imposants donnant sur le Grand Canal, le Fondaco dei Turchi.