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La cathédrale dédiée à S. Maria Assunta est une splendide œuvre architecturale datant de la fin du XIIe siècle, construite sur l'ancienne église S. Maria del Vescovato (VIIIe-XIe siècle). Située sur la Piazza del Duomo, elle attire l'attention avec l'escalier pittoresque de la Via dell'Arringo et l'entrelacement harmonieux des styles, avec une façade médiévale et un élégant portique de la Renaissance. La façade à pignon, réalisée en blocs de pierre, est flanquée d'un puissant clocher construit avec des matériaux de dépouilles romaines. Dans la partie supérieure de la façade, trois rosaces et de grandes niches ogivales abritent la mosaïque du Christ bénissant entre la Vierge et Saint-Jean-Évangéliste, œuvre de Solsterno (1207). Le portique de la Renaissance d'Antonio Barocci, avec 5 arcs en plein cintre soutenus par des colonnes corinthiennes, s'ouvre sur la partie inférieure de la façade, qui présente un magnifique portail roman antérieur à 1198.
L'intérieur présente un plan en croix latine avec une abside semi-circulaire, sur un projet de Luigi Arrigucci. La nef centrale conserve en grande partie le sol en mosaïque d'origine du XIIe siècle. Parmi les chapelles, on trouve la chapelle Eroli, décorée de fresques de Pinturicchio, et la chapelle de l'Assomption, décorée par Giovanni da Spoleto et Jacopo Siciliano. Dans la nef droite se trouve la Croix d'Alberto Sotio, une précieuse peinture sur parchemin de 1187. Dans le presbytère, le dernier chef-d'œuvre de Filippo Lippi : un cycle de fresques avec les Histoires de la Vierge, réalisé à partir de 1467 et complété par son fils Filippino, représente une synthèse de l'art du maître.
La crypte semi-annulaire de San Primiano, datant du IXe siècle, est accessible depuis le presbytère et abrite également les archives capitulaires avec de précieux documents historiques.
