Construído em honra do imperador Públio Élio Trajano Adriano (76-138 d.C.) como mausoléu e sepultura dinástica da família Antonini, o imponente edifício foi incluído pelo imperador Aureliano e mais tarde por Honório nas muralhas de Roma, assumindo uma função defensiva. Por esta razão, desde a antiguidade, as pessoas chamavam-lhe "castellum", e no início da Idade Média acrescentou-se o nome de "sancti Angeli", devido a uma lenda sobre uma visão do arcanjo Miguel a empunhar uma espada para indicar o fim da peste. Perto de São Pedro, numa posição estratégica e de controlo das entradas a norte da cidade, o Castelo de Santo Ângelo, com a sua aparência fechada e imponente, esteve no centro dos interesses políticos: a partir de 1367, ligou indissoluvelmente o seu destino ao da Igreja, quando o Papa Urbano V solicitou as chaves do Castelo como condição para o regresso da Cúria a Roma. Posteriormente, foram realizadas numerosas intervenções arquitetónicas e construídos novos edifícios, alguns destinados a renovar o edifício para o adaptar às necessidades de defesa em mutação (como a construção dos bastiões e da muralha pentagonal), outros para o tornar cada vez mais confortável e adequado às aspirações da Cúria, assumindo, sob o Papa Paulo III Farnese (1534-1549), a aparência de uma verdadeira residência principesca. Em tempos mais recentes, o castelo foi usado exclusivamente como prisão política, conhecida como Forte de Santo Ângelo, e finalmente transformado em 1925 num Museu Nacional. Ainda hoje, o castelo mantém um grande encanto e uma forte influência no imaginário coletivo de Roma, como o demonstra o evento da "Girandola", que até há poucos anos se repetia todos os anos a 29 de junho para celebrar os santos padroeiros da cidade. O percurso do museu atravessa ambientes da época romana, como a rampa helicoidal ou a cela das urnas funerárias, e salas elegantemente decoradas no século XVI com estuque e frescos. De grande interesse é o amplo panorama visível do Giretto que circunda o Maschio do castelo e, sobretudo, do Terraço do Anjo sobre a cidade. Atualmente, não é possível visitar os ambientes geralmente excluídos do percurso de visita, como as Prisões Históricas criadas na época de Alexandre VI, o Passetto di Borgo que ligava a residência papal do Vaticano ao Castelo de Santo Ângelo, e a Stufetta di Clemente VII, o banho aquecido construído ao lado do apartamento papal.