Construit en l'honneur de l'empereur Publius Elio Traiano Adriano (76-138 après J.-C.) comme mausolée et sépulcre dynastique pour la famille des Antonini, l'imposante masse a été incluse par l'empereur Aurélien auparavant et plus tard par Honorius dans l'enceinte de Rome, assumant une fonction défensive. C'est pourquoi, depuis l'Antiquité, les gens l'appelaient « castellum », et au début du Moyen Âge, le nom de « sancti Angeli » s'ajouta, en raison d'une légende concernant une vision de l'archange Michel tenant une épée pour indiquer la fin de la peste. Près de Saint-Pierre, dans une position stratégique et de contrôle des entrées au nord de la ville, le château Saint-Ange, avec sa physionomie fermée et imposante, était au centre des intérêts politiques : à partir de 1367, il lia indissolublement son sort à celui de l'Église, lorsque le pape Urbain V demanda les clés du château comme condition pour le retour de la Curie à Rome. Par la suite, de nombreuses interventions architecturales furent menées et de nouveaux corps de bâtiment furent construits, certains visant à rénover le bâtiment pour l'adapter aux besoins changeants de la défense (comme la construction des bastions et de l'enceinte pentagonale), d'autres pour le rendre de plus en plus confortable et approprié aux aspirations de la Curie, en prenant, sous le pape Paul III Farnèse (1534-1549), l'aspect d'une véritable demeure princière. Plus récemment, le château a été utilisé exclusivement comme prison politique, connue sous le nom de Fort Saint-Ange, et finalement transformé en 1925 en musée national. Aujourd'hui encore, le château conserve un grand charme et une forte influence sur l'imaginaire collectif de Rome, comme en témoigne la manifestation de la « Girandola », qui, jusqu'à il y a quelques années, se répétait chaque année le 29 juin pour célébrer les saints patrons de la ville. Le parcours du musée traverse des environnements d'époque romaine, tels que la rampe hélicoïdale ou la cellule des urnes funéraires, et des salles élégamment décorées au XVIe siècle avec des stucs et des fresques. Le large panorama visible depuis le Giretto qui entoure le donjon du château et surtout depuis la Terrasse de l'Ange sur la ville est d'un grand intérêt. Actuellement, il n'est pas possible de visiter les lieux habituellement exclus du parcours de visite, tels que les prisons historiques créées à l'époque d'Alexandre VI, le Passetto di Borgo qui reliait la résidence pontificale du Vatican au château Saint-Ange, et la Stufetta de Clément VII, le bain chauffé réalisé à côté de l'appartement papal.