O Museu está localizado no Palácio Grimani de Santa Maria Formosa, um raro exemplo de arquitetura renascentista em Veneza. O edifício foi o lar de uma das famílias mais importantes do patriciado veneziano até meados do século XIX. No final do século XV, foi comprado pelo patrício Antonio Grimani, protagonista da vida política e militar da República de Veneza, eleito doge em 1521. A propriedade foi posteriormente doada por António aos seus quatro filhos e tornou-se a residência deste ramo da família, desde então chamado "de Santa Maria Formosa", daí o nome do palácio. Em 1981, o palácio foi comprado pelo Estado italiano. Um longo restauro permitiu reconstituir, tanto quanto possível, o estado original do edifício e trazer à luz a beleza das suas decorações.
O Museu do Palácio Grimani, aberto ao público em dezembro de 2008, faz parte do Polo Museológico do Ministério do Património e Atividades Culturais, sob a Direção Regional dos Museus do Véneto.
Ao longo do percurso, destacam-se a tribuna, já sede de uma coleção arqueológica, o grande pátio, com a monumental escadaria de acesso, e as esplêndidas decorações pictóricas.
Na verdade, a Tribuna Grimani é o coração do palácio: já conhecida como Antiquarium, esta sala abrigou centenas de esculturas antigas desde as origens do palácio. Ao longo do tempo, foi enriquecido por inúmeros espaços e suportes (nichos, frontões, consolas) para acomodar os mármores antigos. A registar a claraboia com lanterna que assegurava uma iluminação natural contínua.
Impressionante é a escadaria monumental, que remonta a 1563-1565, que, em termos de magnificência, é superada apenas pela Escadaria Dourada do Palácio Ducal e pela da Biblioteca Marciana. De grande interesse são os camarins de Apolo, Calisto e Psique, decorados entre 1537 e 1540 por artistas do Renascimento e do Maneirismo, a capela que alberga um retábulo do século XVI com uma "Deposição" atribuída a Giovanni Contarini, aluno de Ticiano, o impressionante teto da sala de jantar, decorado com festões com naturezas-mortas de caça, legumes e peixes, alternados com faixas florais, feito por Camillo Mantovano por volta de 1567.
Como um todo, o Museu do Palácio Grimani combina elementos toscano-romanos com o ambiente veneziano e também acolhe exposições temporárias.