O Palácio do Quirinal ergue-se sobre uma colina de Roma, caracterizada por uma posição elevada e uma salubridade particular, que na antiguidade albergava núcleos residenciais, edifícios públicos e de culto.
No século IV a.C., existia o templo do deus Quirino, de onde a colina recebe o nome, e o da deusa Saúde, onde se celebravam cerimónias propiciatórias para o bem-estar do Estado. De maior grandeza eram as termas de Constantino e o templo de Serápis, construído por Caracala em 217 d.C. A presença de dois grupos esculturais de Dióscuros impôs o nome de Monte Cavallo à colina do Quirinal. É um maciço montanhoso, dividido pelo Pincio a norte pelo Vale Salustiano e pelo Viminal a sul pelo Vale de Quirino, com encostas íngremes na parte oriental.
O collis Quirinalis teve grande importância estratégica desde a antiguidade e, por isso, foi solidamente fortificado, mais tarde, foi incluído nas muralhas da cidade, conhecidas como servianas (século IV a.C.). Segundo estudos arqueológicos e fontes documentais, o collis Quirinalis corresponderia, grosso modo, à área entre a porta Collina da muralha serviana e a Via delle Quattro Fontane (onde se situava a porta Quirinalis), o collis Salutaris entre esta e a Via della Dataria (correspondente à porta Salutaris), o collis Mucialis entre esta e o Largo Magnanapoli (onde se situava a porta Sanqualis), o collis Latiaris entre este e a depressão que originalmente ligava o Quirinal e o Capitólio, depressão cortada mais tarde a mando do imperador Trajano para a construção do seu fórum.
A estrada principal que subia, chamada Alta Semita (hoje Via del Quirinale - Via XX Settembre), ligava a porta Salutaris à porta Collina, correndo de oeste para leste em direção ao território sabino. Na colina situavam-se importantes locais de culto, dos quais os mais antigos eram os de Quirino, Salus e Semo Sancus, e também o templo mais recente que o imperador Domiciano mandou erguer no local da sua casa natal, sem esquecer o mais grandioso templo de Serápis que o imperador Caracala ergueu no século III.
Na divisão territorial administrativa da era de Augusto, o Quirinal estava incluído na Região VI (Alta Semita). Na época imperial, as fronteiras regionais mudaram com o novo círculo da era aureliana (século III d.C.), que incluía áreas anteriormente suburbanas, como o Castra Praetoria e os Horti Sallustiani. Desde a época republicana, o bairro teve uma conotação de área de assentamento de tipo aristocrático, uma conotação particular também preservada na época imperial, muitas residências nobres, incluindo as de Púmpio Ático, amigo de Cícero, da Gens Flávia, dos Cláudios, de Fúlvio Plauciano, entre os habitantes da colina, as fontes literárias citam o poeta Marcial.
As duas estátuas da Praça do Quirinal representam os Dioscuri, que seguram os cavalos empinados pelas rédeas, de acordo com um raro esquema iconográfico que remonta à era severiana. Estas esculturas, que originalmente pertenciam ao Templo de Serápis, foram reutilizadas nas Termas de Constantino antes de serem transportadas para a sua posição atual em 1818 por Pio VII.
Na Idade Média, a colina tornou-se o lar de nobres e prelados, incluindo o cardeal Oliviero Carafa, proprietário de uma moradia com vinha no local onde hoje se encontra o Palácio do Quirinal. O cardeal Ippolito d'Este transformou-a num jardim muito elaborado, enriquecido com fontes, jogos de água e esculturas antigas, despertando o interesse do Papa Gregório XIII. Sisto V, sucessor deste último, decidiu comprar a moradia para a tornar a sede de verão do pontificado, o arquiteto Fontana ampliou o edifício construindo uma longa ala em direção à praça e um segundo palácio na Via del Quirinale, enquanto Ponzio se encarregou da construção de uma Escadaria de honra, uma grande Sala do Consistório e uma Capela da Anunciação. A intervenção mais significativa, no entanto, foi a de Clemente VIII, que ordenou a construção da monumental Fonte do Órgão. Por fim, Paulo V Borghese completou a arquitetura do Palácio, que ainda mantém.