Le Palais du Quirinal se dresse sur une hauteur de Rome, caractérisée par une position élevée et une salubrité particulière, qui, dans l'Antiquité, abritait des centres résidentiels, des bâtiments publics et des lieux de culte.
Au IVe siècle av. J.-C., il y avait le temple du dieu Quirino, d'où la colline tire son nom, et celui de la déesse Salute, où l'on célébrait des cérémonies propitiatoires pour le bien-être de l'État. Les thermes de Constantin et le temple de Sérapis, construit par Caracalla en 217 apr. J.-C., étaient plus imposants. La présence de deux groupes sculpturaux de Dioscures imposa le nom de Monte Cavallo à la colline du Quirinal. Il s'agit d'un massif vallonné, séparé du Pincio au nord par la vallée Sallustiana et du Viminal au sud par la vallée de Quirino, avec des pentes abruptes dans la partie orientale.
Le collis Quirinalis revêtait une grande importance stratégique depuis l'âge le plus ancien et, pour cette raison, il était solidement fortifié , il fut ensuite inclus dans l'enceinte de la ville, appelée Servienne (IVe siècle av. J.-C.). Selon des études archéologiques et des sources documentaires, le collis Quirinalis correspondrait, grosso modo, à la zone située entre la porte Collina de l'enceinte servienne et la via delle Quattro Fontane (où se trouve la porte Quirinalis) , le collis Salutaris entre celle-ci et la via della Dataria (correspondant à la porte Salutaris) , le collis Mucialis entre celle-ci et le Largo Magnanapoli (où se trouvait la porte Sanqualis) , le collis Latiaris entre celui-ci et la selle qui reliait à l'origine le Quirinal et le Capitole, selle coupée ensuite à la demande de l'empereur Trajan pour la construction de son forum.
La route principale qui montait, appelée Alta Semita (aujourd'hui Via del Quirinale - via XX Settembre), reliait la porte Salutaris à la porte Collina, allant d'ouest en est en direction du territoire sabin. D'importants lieux de culte se trouvaient sur la colline, dont les très anciens temples de Quirinus, Salus et Semo Sancus, ainsi que le temple plus récent que l'empereur Domitien fit construire sur le site de sa maison natale, sans oublier le plus grandiose temple de Sérapis que l'empereur Caracalla fit construire au IIIe siècle.
Dans la répartition territoriale administrative de l'époque augustéenne, le Quirinal était inclus dans la région VI (Alta Semita). À l'époque impériale, les frontières régionales se déplacent avec le nouvel entourage d'Aurelian (IIIe siècle après J.-C.), qui comprend des zones auparavant suburbaines telles que les Castra Praetoria et les Horti Sallustiani. Dès l'époque républicaine, le quartier avait une connotation de zone d'implantation de type aristocratique, une connotation particulière également conservée à l'époque impériale , de nombreuses résidences nobles, dont celles de Pomponius Atticus, ami de Cicéron, de la Gens Flavia, des Claudius, de Fulvius Plautianus , parmi les habitants de la colline, les sources littéraires citent le poète Martial.
Les deux statues de la place du Quirinal représentent les Dioscures, qui tiennent les chevaux qui piaffent par les rênes, selon un schéma iconographique rare qui remonte à l'époque sévérienne. Ces sculptures, qui appartenaient à l'origine au temple de Sérapis, furent réutilisées dans les thermes de Constantin avant d'être transportées à leur emplacement actuel en 1818 par Pie VII.
Au Moyen Âge, la colline devint la demeure de nobles et de prélats, dont le cardinal Oliviero Carafa, propriétaire d'une villa avec vigne sur le site où se dresse aujourd'hui le Palais du Quirinal. Le cardinal Ippolito d'Este la transforma en un jardin très élaboré, enrichi de fontaines, de jeux d'eau, de sculptures antiques, suscitant l'intérêt du pape Grégoire XIII. Sixte V, successeur de ce dernier, décida d'acheter la villa pour en faire le siège d'été du pontificat. L'architecte Fontana agrandit le bâtiment en construisant une longue aile vers la place et un deuxième palais sur la via del Quirinale, tandis que Ponzio s'occupa de la construction d'un Escalier d'honneur, d'une grande Salle du Consistoire et d'une Chapelle de l'Annonciation. L'intervention la plus significative fut cependant celle de Clément VIII, qui ordonna la construction de la monumentale fontaine de l'orgue. Enfin, Paul V Borghèse acheva l'architecture du palais, qu'il conserve encore aujourd'hui.