Siège des conclaves pour l'élection des papes, la chapelle tire son nom de Sixte IV de la Rovere, qui, entre 1477 et 1480, fit reconstruire l'ancienne chapelle Magna par Giovannino de' Dolci et en confia la décoration des murs à certains des plus célèbres maîtres ombriens et toscans de l'époque. En 1506, Jules II reprit le projet décoratif en le confiant à Michel-Ange, qui, entre 1508 et 1512, réalisa des fresques sur les lunettes et la voûte, tandis qu'entre 1535 et 1541, il recouvrit le mur du fond du Jugement dernier. Les fresques qui occupent toute la surface de la voûte sont encadrées dans une architecture monumentale peinte, où se mélangent superbement des éléments plastiques et picturaux. Dans le registre central, 9 histoires de la Genèse se succèdent, tandis qu'entre les panneaux sont représentés des couples d'ignudi tenant des médaillons à l'intérieur de fausses structures en marbre. Sur les 2 registres latéraux opposés, au niveau des arcs, 12 puissantes figures de sibylles et de prophètes assis sur le trône sont peintes à la fresque. D'autres épisodes bibliques occupent les pendentifs aux coins de la voûte, tandis que les voiles et les lunettes au-dessus des fenêtres abritent des ancêtres du Christ. Le magnifique Jugement dernier occupe le mur du fond de la chapelle et représente une scène grandiose en mouvement dans un espace sans limites, dans lequel tous les idéaux iconographiques et les rapports de perspective de l'art de la Renaissance sont dépassés. La figure du Christ domine majestueusement et implacablement, saisie au moment qui précède l'émission du Jugement dernier, avec la Vierge à côté et autour des saints, des patriarches, des martyrs , à droite, les bienheureux montent au ciel, à gauche, les damnés tombent en enfer, où ils sont accueillis par Charon et Minos. En bas à gauche, la résurrection des morts est représentée , au milieu, au-dessus de Charon, un groupe d'anges joue des trompettes du Jugement , en haut, dans les lunettes, d'autres anges montrent les symboles de la Passion.