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Sede dos conclaves para a eleição dos papas, a capela tem o nome de Sisto IV della Rovere, que entre 1477 e 1480 reconstruiu a antiga Capela Magna por Giovannino de' Dolci e confiou a decoração das paredes a alguns dos mais famosos mestres da Úmbria e da Toscana da época. Em 1506, Júlio II retomou o projeto decorativo, confiando-o a Miguel Ângelo, que entre 1508 e 1512 pintou os frescos das lunetas e da abóbada, enquanto entre 1535 e 1541 cobriu a parede do fundo com o Juízo Final. Os frescos que ocupam toda a superfície da abóbada estão enquadrados numa monumental arquitetura pintada, onde elementos plásticos e pictóricos se fundem de forma soberba. No registo central, 9 histórias do Génesis se sucedem, enquanto entre os painéis estão retratados pares de nus que seguram medalhões dentro de estruturas de mármore falso. Nos 2 registos laterais opostos, em correspondência com os arcos, estão pintadas 12 poderosas figuras de sibilas e profetas sentados no trono. Outros episódios bíblicos ocupam as plumas nos cantos da abóbada, enquanto as velas e as lunetas acima das janelas abrigam os antepassados de Cristo. O magnífico Juízo Final ocupa a parede do fundo da capela e representa uma grandiosa cena em movimento dentro de um espaço sem limites, em que todos os ideais iconográficos e relações de perspetiva da arte renascentista são superados. A figura de Cristo domina majestosa e implacavelmente, capturada no momento que precede a emissão do Juízo Final, com a Virgem ao lado e em redor santos, patriarcas, mártires, à direita, os bem-aventurados sobem ao céu, à esquerda, os condenados caem no inferno, onde são recebidos por Caronte e Minos. Em baixo à esquerda, está representada a ressurreição dos mortos, no meio, acima de Caronte, um grupo de anjos toca as trombetas do Juízo, em cima, nas lunetas, outros anjos mostram os símbolos da Paixão.
