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Os interiores da igreja de Santa Maria dell 'Orto têm um aspeto indubitavelmente majestoso, mas para alguns o sistema de estuque e frescos que os cobre pode parecer um pouco carregado para ser verdadeiramente aristocrático. Na verdade, esta era uma igreja para os ricos, mas não para os nobres. Situava-se numa zona comercial e agrícola, como o próprio nome indica, que gravitava em torno da Porta Portese e do porto de Ripa Grande, no Tibre. A sua construção, iniciada por volta de 1495 e concluída em 1567, foi financiada pelas "Universidades" dos Pizzicaroli e dos Ortolani, dos Fruttaroli e Limonari, dos Pollaroli e Barilari, dos Vignaioli e Molinari, dos Sensali e até dos Vermicellari, os produtores de massa. Foram as associações de agricultores, grossistas, artesãos e comerciantes que garantiram o abastecimento da cidade, que se reuniram progressivamente numa única confraria. A ocasião foi oferecida por um milagre que aconteceu aqui, talvez em 1488, a um inválido que rezou a uma Virgem Maria pintada perto da entrada do seu jardim. Através desta igreja, os clientes procuravam conquistar maior prestígio social. O objetivo foi alcançado exatamente um século após o milagre, em 1588, quando o Papa Sisto V elevou a sua confraria à categoria de Arquiconfraria de Santa Maria dell'Orto, com o privilégio de poder salvar um condenado à morte todos os anos.
A planta da igreja deve-se principalmente ao arquiteto Guidetto Guidetti, no altar-mor está guardada a venerada imagem da Virgem com o Menino, entre frescos de Federico e Taddeo Zuccari. Os estuques exuberantes e a maioria dos frescos que decoram o interior remontam à primeira parte do século XVIII, aqui e ali, observando-os de perto, é possível distinguir símbolos e representações que evocam os ofícios dos irmãos. A beleza e o brilho dos interiores levaram vários cineastas a filmar aqui cenas ambientadas em locais de culto. As suas naves podem ser reconhecidas, por exemplo, em "Roma, Cidade Aberta" de Roberto Rossellini (1945), que faz dela (mas apenas no interior) a igreja de Don Pietro, o padre interpretado por Aldo Fabrizi. Em "O Solteirão", Antonio Pietrangeli (1955) encena aqui o casamento do protagonista, interpretado por Alberto Sordi. Pupi Avati, por outro lado, ambienta aqui um funeral em "Il papà di Giovanna" (2008). A igreja também é, há séculos, o ponto de referência para os católicos de origem japonesa que vivem em Roma.
