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Voulu par Sixte V et construit sur un projet de Domenico Fontana entre 1586 et 1589, le palais du Latran a remplacé le Patriarcat, résidence pontificale jusqu'au transfert des papes à Avignon décidé par Clément V et qui a eu lieu en 1309. Dans la nouvelle construction, conçue comme résidence d'été du pape, l'installation de l'ancien complexe a été partiellement récupérée. Le bâtiment, de forme carrée, a trois façades équivalentes, trois étages de fenêtres à pignons courbes et triangulaires et un portail central avec balcon. Il est couronné par une tour à colonnes.
Transformé d'abord en hôpital, puis en archives, il fut restauré sous Grégoire XVI par Luigi Poletti et converti en musée. En 1844, avec le Musée grégorien profane, auquel s'ajoutèrent le Musée Pio Cristiano dix ans plus tard et le Musée ethnologique missionnaire en 1926. En 1929, les fameux « Pactes du Latran » y furent signés, à la suite desquels le bâtiment, propriété pontificale, commença à bénéficier du privilège de l'extraterritorialité. Les musées ont été transférés au Vatican et, en 1967, le palais est devenu le siège du vicariat de Rome. Depuis 1987, il abrite le musée historique du Vatican, consacré à l'iconographie papale du XVIe siècle à nos jours, au cérémonial de la cour pontificale et à ses corps armés. L'exposition est aménagée dans trois galeries et dans les salles de l'appartement papal, décorées de fresques de peintres maniéristes tardifs.
