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Guidetto Guidetti, Pirro Ligorio, Giacomo Della Porta et Francesco Borromini : quatre maîtres de l'architecture sont à l'origine de la construction du palais de la Sapienza au cœur du quartier de S. Eustachio. Dès le XVe siècle, l'Université romaine ou Studium Urbis s'était installée dans le quartier. En 1562, le pape Pie IV décida de lui donner un siège unitaire et adapté à son prestige, en s'appuyant sur Guidetti, déjà collaborateur de Michel-Ange. Les travaux durèrent environ un siècle et aboutirent à un grand complexe rectangulaire centré sur une cour à deux niveaux d'arcades, conçue par Giacomo Della Porta. Les longs côtés de la cour servent d'introduction monumentale à l'église S. Ivo alla Sapienza, chef-d'œuvre de Francesco Borromini qui s'élève au-dessus du côté inférieur, scénographiquement concave. On doit également à Borromini la façade du palais sur la Piazza di S. Eustachio et la salle Alessandrina, commandée par le pape Alexandre VII, qui abritait la bibliothèque. L'université La Sapienza y a eu son siège jusqu'en 1935. Actuellement, les anciennes salles du palais abritent les archives d'État de Rome.
