Guidetto Guidetti, Pirro Ligorio, Giacomo Della Porta und Francesco Borromini: Es sind vier Meister der Architektur, denen der Bau des Palazzo della Sapienza im Herzen des Stadtteils S. Eustachio zu verdanken ist. Seit dem 15. Jahrhundert hatte sich die Universität von Rom, auch Studium Urbis genannt, in diesem Viertel niedergelassen. Im Jahr 1562 beschloss Papst Pius IV., ihr einen einheitlichen und ihrem Prestige angemessenen Sitz zu geben, und beauftragte Guidetti, der bereits mit Michelangelo zusammengearbeitet hatte. Die Arbeiten dauerten etwa ein Jahrhundert und das Ergebnis war ein großer rechteckiger Komplex, der sich um einen Innenhof mit zwei Arkadenreihen erstreckte, der von Giacomo Della Porta entworfen wurde. Die langen Seiten des Hofes bilden eine monumentale Einführung in die Kirche S. Ivo alla Sapienza, ein Meisterwerk von Francesco Borromini, das sich über der szenografisch konkaven Rückseite erhebt. Borromini ist auch die Fassade des Palastes auf der Piazza di S. Eustachio und der Alexandrinische Saal zu verdanken, der von Papst Alexander VII. in Auftrag gegeben wurde und in dem sich die Bibliothek befand. Hier hatte bis 1935 die Universität La Sapienza ihren Sitz. Heute beherbergen die alten Säle des Palastes das Staatsarchiv von Rom.