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Les catacombes de Domitilla, peut-être un peu moins connues que les catacombes voisines de S. Callisto et S. Sebastiano, sont impressionnantes par leur apparence et leur taille. Les murs des sépultures, décorés de symboles et de scènes bibliques rappelant la foi en la résurrection, s'étendent sur environ 12 kilomètres de galeries souterraines. En effet, les premiers chrétiens commencèrent à enterrer les corps des fidèles pour les préserver en vue de l'au-delà, allant à l'encontre de la crémation traditionnelle en usage chez les païens.
La Domitilla qui donne son nom au site est Flavia Domitilla. Il s'agit de la nièce de l'empereur Vespasien et elle possédait à l'origine les terres qui couvrent aujourd'hui le réseau complexe des catacombes paléochrétiennes.
