O Palazzo Madama é para todos sinónimo de Senado, o ramo "alto" do Parlamento italiano que aí tem a sua sede desde 1871, na época do Reino de Itália. Mas este imponente edifício tem uma história muito mais antiga, que remonta ao início do século XVI e ao cardeal Giovanni de' Medici, filho do Magnífico, destinado em 1513 a ser eleito papa com o nome de Leão X. Foi ele quem encomendou o palácio, uma rica e elegante residência familiar, ao arquiteto Giuliano da Sangallo.
O nome "Madama" foi-lhe atribuído pouco depois, quando se tornou a residência de "Madama" Margarida da Áustria, filha natural de Carlos V e viúva do duque Alexandre de Médici, assassinado em 1537. A nobre viveu lá durante muito tempo com o seu segundo marido, Ottavio Farnese, duque de Parma. O traçado atual e a sumptuosa fachada do palácio ao longo do Renascimento são, no entanto, do século seguinte, obra de Paolo Maruscelli. Em meados do século, o papado tornou-se o novo proprietário, que fez dele a sede de várias instituições, incluindo a polícia (e daí a expressão popular "chega a Madama") e os correios pontifícios.
Após o nascimento do Reino de Itália e a tomada de Roma, para a instalação do Senado, os interiores foram drasticamente modificados por Luigi Gabet, em primeiro lugar para a abertura da grande Câmara Legislativa, criada no espaço do antigo pátio dos correios. E novas intervenções de adaptação foram registadas nas primeiras décadas do século XX. No complexo do Palácio Madama, e mais precisamente na sala Koch, também se encontrava a Biblioteca do Senado, hoje dedicada a Giovanni Spadolini e em grande parte transferida para o Palácio da Minerva, especializada em história, direito, história, ciência política, comunicação social e jornalismo, com a mais importante coleção de Estatutos de Municípios e corporações.