Ancien et moderne à la fois, le musée grégorien profane est peut-être le musée du Vatican à la personnalité la plus complexe. Il a été fondé en 1844 par Grégoire XVI Cappellari dans un tout autre lieu, dans le palais du Latran, pour exposer principalement les découvertes des fouilles effectuées dans les premières décennies du XIXe siècle à Rome, Cerveteri, Veio et Ostia. Il n'a été transféré dans les palais du Vatican que dans les années 1960 par Jean XXIII Roncalli et a été inauguré à nouveau en 1970 sous le pontificat de Paul VI Montini. Pour accueillir ses collections, Paul VI fit construire un nouveau lieu d'exposition entre le versant nord des murs du Vatican et la Pinacothèque du Vatican. La « Nouvelle aile » des Musées du Vatican, conçue par le studio de Fausto et Lucio Passarelli selon des critères muséographiques modernes, est très différente de la Pinacothèque adjacente. Aérée, inondée de lumière naturelle, elle alterne le béton armé laissé à vue avec la brique et la pierre grise. Le Musée grégorien profane est divisé en 5 sections, mais sans divisions nettes en salles. Des sculptures grecques, des copies et des réinterprétations romaines d'originaux helléniques, des œuvres romaines (surtout de l'époque impériale) et des sculptures funéraires occupent des espaces flexibles, soutenus par des supports métalliques. On distingue la copie romaine (Ier siècle après J.-C.) du groupe d'Athéna et de Marsyas de Myron, la base dite des Vicomagistri (20-40 après J.-C.), représentant un cortège sacrificiel avec trois taureaux, des musiciens et d'autres personnages, et les reliefs dits de la Chancellerie, qui ornaient un monument public de l'époque de Domitien. Dans la même aile du musée se trouvent le musée Pio Cristiano et le musée ethnologique Anima Mundi.