A igreja ergue-se onde já existia um antigo santuário dedicado a Hércules, sobre uma capela do século III, incorporada noutro edifício no século VI. Mais tarde (século VII), foi atribuída pelo Papa Adriano I a uma comunidade grega que fugiu de Constantinopla após a reforma iconoclasta. E foi a partir desse momento que a basílica recebeu o nome de Cosmedin (do grego "Kosmidion", "ornamentado") devido às esplêndidas decorações que aí foram feitas. Ainda hoje acolhe funções católicas do rito oriental bizantino greco-melquita. Sob o pórtico medieval da fachada, dominado pelo elegante campanário românico, está embutida a máscara da antiga Boca da Verdade, tão conhecida dos turistas. O interior da basílica, dividido em 3 naves por pilares e 18 colunas romanas com capitéis antigos e medievais, também é de grande interesse. Destacam-se, em particular, os restos de frescos dos séculos VII e VIII, bem como o pavimento cosmatesco do século VIII e o baldaquino gótico. Entre a basílica e a Via dei Cerchi, na cave do edifício que fecha a área a norte, encontra-se o mitreum do Circo Máximo.