L'église du Saint-Esprit des Napolitains a été construite à partir de 1574 par la confrérie du même nom, qui réunissait la « nation » des Napolitains et, plus généralement, des sujets du Royaume des Deux-Siciles résidant à Rome. L'une de ses tâches était d'offrir un soutien aux pèlerins qui arrivaient dans la ville des régions méridionales, pour prier sur les tombes des martyrs et dans les basiliques apostoliques. Pour faire place à cette église, une église plus ancienne et délabrée, peut-être dédiée à S. Aura, a été rasée, confiant le projet du nouveau lieu de culte à l'un des deux architectes, Domenico Fontana et Ottaviano Nonni, dit le Mascherino. Que l'un ou l'autre des deux architectes l'ait construite, peu importe. L'église a en effet été radicalement rénovée au XVIIIe siècle, et à deux reprises : la première fois par Carlo Fontana et la seconde par Nicolò Forti. La façade est encore plus récente, elle a été érigée en 1853 dans le style néo-Renaissance par Antonio Cipolla, qui a également ajouté le chœur et l'abside au bâtiment. Abandonnée pendant des décennies à la dégradation, l'église du Saint-Esprit des Napolitains a été restaurée et rouverte en 1986 et appartient aujourd'hui à la section romaine de l'Ordre équestre du Saint-Sépulcre de Jérusalem. Le patrimoine artistique de l'église comprend le très napolitain Martyre de San Gennaro de Luca Giordano et le monument funéraire du cardinal Giovanni Battista De Luca, une œuvre baroque tardive du sculpteur Domenico Guidi, qui s'inspire de Gian Lorenzo Bernini. Une belle fresque détachée représentant la Madonna del fulmine, œuvre d'un artiste de l'école ombrienne-latiale de la fin du XVe siècle, renvoie à des phases plus anciennes, tandis que le grand crucifix d'Antonio Nocera, artiste originaire de Caivano, est un ajout récent (2005).