Le musée, fondé en 1872, est probablement le plus important des nombreux musées à visiter à Trieste. Il est installé dans le palais néo-Renaissance que l'entrepreneur Pasquale Revoltella a fait construire entre 1852 et 1858, en confiant la tâche à un architecte allemand. L'histoire de Revoltella, qui était d'origine vénitienne, est intéressante en soi. Il a été l'un des premiers actionnaires d'Assicurazioni Generali et l'un des membres du conseil d'administration de Lloyd Austria, a joué un rôle clé dans le projet de creusement du canal de Suez et a créé une école supérieure d'économie prestigieuse dans sa ville natale de Trieste.
Les collections s'étendent entre différents bâtiments qui communiquent les uns avec les autres. Un musée d'ambiance, presque une maison-musée à plusieurs niveaux, est installé dans le bâtiment d'origine, face à la Piazza Venezia, avec des meubles d'époque et des exemples de sculptures néoclassiques (dont celles d'Antonio Canova). Les étages supérieurs d'un deuxième bâtiment à côté forment la Galerie d'art moderne, avec des œuvres de la seconde moitié du XIXe siècle et du XXe siècle. Parmi elles, on trouve des toiles importantes de Giovanni Fattori (Bivouac), Giuseppe De Nittis (Retour des courses) et Luigi Nono (Ave Maria), ainsi que des toiles plus récentes de Casorati, Sironi, Carrà et De Chirico, et d'importantes collections d'art contemporain du Frioul et de Trieste.
L'intégration du palais de Revoltella avec la Casa Brunner, achetée par la municipalité au début des années 1900, et la Palazzina Basevi a été conçue par Carlo Scarpa dans les années 1960. L'atrium monumental porte une inscription spectaculaire, avec une phrase tirée de Phèdre de Platon.