Desde el siglo XIV, la Biblioteca Piccolomini, erigida por encargo del cardenal Francesco Piccolomini Todeschini, alberga el patrimonio bibliográfico del papa Pío II, incluidos algunos grandes antifonarios iluminados de los siglos XV-XVI. Está decorada con frescos de Pinturicchio que representan la vida de Eneas Silvio Piccolomini. A lo largo de los años, toda la catedral se ha utilizado como museo y puede visitarse comprando un billete en la entrada. En su interior podemos admirar magníficos elementos arquitectónicos, como las incrustaciones de mármol del suelo, el púlpito de Nicola Pisano, la estatua de san Juan Bautista de Donatello, el monumento Piccolomini con algunas esculturas de Miguel Ángel y la Capilla Chigi de Bernini, entre otras obras.
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