In Isernia sind viele Manufakte und Naturschönheiten zu bewundern, die es zu einem äußerst reizvollen, sehenswerten Ort machen. Unter den Monumenten der Stadt sind insbesondere erwähnenswert: die aus dem 15. Jh. stammende Fontana della Fraterna, ein dem hier geborenen Papst Coelestin V. gewidmeter Brunnen; die Kathedrale aus dem Frühmittelalter, die auf einem Tempel aus dem zweiten Jahrhundert erbaut wurde; die 1222 auf Betreiben des in Isernia Station machenden Heiligen Franz von Assisi erbaute Franziskanerkirche; der Palazzo San Francesco, ein monumentales gotisches Gebäude, heute Sitz des Rathauses; das Museum Santa Maria delle Monache, das sich in dem ehemaligen romanischen Kloster Santa Maria Assunta befindet und prähistorische Funde aus der Altsteinzeit aufbewahrt.
Die Funde stammen aus der nahe liegenden Ortschaft „La Pineta“, einer weltweit berühmten Ausgrabungsstätte, die die Reste einer über 730.000 Jahre alten menschlichen Siedlung aus der Altsteinzeit bewahrt.
Was archäologischen Funde betrifft, ist auch das Ausgrabungsgebiet von Pietrabbondante unbedingt erwähnenswert, wo sich die Reste einer samnitischen Siedlung befinden, die zwischen 300 und 95 v. C. bewohnt war. Dort befinden sich zwei Tempel, Säulengänge, Werkstätten und ein Theater.
Aber in der Provinz Isernia gibt es auch viele sehenswerte Museen: u.a. das Archäologische Museum von Venafro im ehemaligen Klarissenkloster mit zahlreichen Fundstücken aus der römischen und vorrömischen Zeit; das Dudelsackmuseum (der Dudelsack ist ein typisches lokales Handwerkserzeugnis) in Scapoli, in dem italienische und ausländische Dudelsäcke aus verschiedenen Epochen ausgestellt sind; das Museum der Künste und Volkstraditionen in San Pietro Avellana und das Glockenmuseum in Agnone, einer Gemeinde, die mit stolzen 14 Kirchen von teils großer architektonischer Bedeutung und wunderschönen Kunstwerken besticht.
Unter den wichtigsten Kirchen der Provinz sind zu nennen: das Heiligtum Madonna Addolorata von Castel Petroso, das an der Stelle errichtet wurde, wo zwei Hirtenmädchen 1888 die Heilige Jungfrau erschienen sein soll. Das neugotische Heiligtum hat sieben Kapellen, die die sieben Leiden der Madonna darstellen, während sich in der Mitte eine 54 Meter hohe Kuppel befindet.
Das Heiligtum ist ein ebenso beliebtes Wallfahrtsziel wie die Einsiedelei Santi Medici Cosma e Damiano, die auf einem Hügel in der Nähe von Isernia liegt.
Wichtig sind auch die Abtei San Vincenzo al Volturno aus dem Frühmittelalter und die Burgen der Provinz, von denen viele leider nicht besichtigt werden können, weil sie verlassen oder Privatbesitz sind. Unter den Burgen sind die zwei mittelalterlichen Burgen Pescolanciano und Monteroduni besonders erwähnenswert.