Uno de los lugares de peregrinajes entre los más importantes del mundo católico.
Su historia empieza el 10 de diciembre de 1294, cuando la casa de la familia de la Virgen María fue llevada aquí desde Nazaret, creencia confirmada por recientes estudios efectuados sobre los materiales y sobre los grafitos encontrados al interior de la casa.
La Santa Casa está formada por tres simples muros erigidos,  por los primeros tres metros, con piedras areniscas, en parte refinadas con una técnica practicada en Palestina a los tiempos de Jesús.
A la extraordinaria importancia religiosa se añade aquella artística, con el extraordinario revestimiento marmóreo, requerido por Julio II, ideado por Bramante y realizado bajo la dirección de Andrea Sansovino, Ranieri Nerucci y Antonio da Sangallo, el joven que fue el arquitecto de la balaustrada que remata la casa. Los frescos que adornan la sacristía de San Juan, obra de Signorini, y la sacristía de San Marco, obra de Melozzo, son de gran belleza. En las pinturas que decoran la Sala del Tesoro, realizadas en 1600, se puede admirar la habilidad artística de Pomarancio. La fachada tardo-renacentista fue realizada en diferentes etapas por Giovanni Boccalini, Giovan B. Chioldi y Lattanzio Ventura.
Las tres magníficas portadas  en bronce con sujetos bíblicos fueron realizadas para el jubileo del 1600 por escultores de la escuela de Recanati. La estatua de Sisto V, situada en el sagrato, fue realizada por Antonio Calcagni.
La plaza delante del santuario está decorada por una fontana central seicentesca y elegantes edificios laterales como el palacio apostólico atribuido al Bramante.